Asociación de polimorfismos de timidilato sintasa (ts) y factor inducible por hipoxia (hif)-1 alfa con el cáncer de páncreas

  1. RUIZ TOVAR, JAIME
Supervised by:
  1. Elena Martín Pérez Director
  2. Carlos Gamallo Amat Director

Defence university: Universidad Autónoma de Madrid

Fecha de defensa: 30 March 2009

Committee:
  1. J. A. Rodríguez Montes Chair
  2. David Hardisson Hernáez Secretary
  3. Luis Díez Valladares Committee member
  4. María Eugenia Reguero Callejas Committee member
  5. Julio Ángel Mayol Martínez Committee member

Type: Thesis

Abstract

Introducción: El cáncer de páncreas presenta la peor tasa de supervivencia de todas las neoplasias. Las causas principales de este mal pronóstico son el diagnóstico tardío, debido a su localización anatómica y la falta de especificidad de los síntomas que provoca, y la diseminación precoz a ganglios linfáticos regionales, al hígado y a estructuras vasculares próximas. Se ha postulado que el cáncer de páncreas podría estar relacionado con el metabolismo de los folatos y la angiogénesis: el gen de la Timidilato Sintasa (TS) controla el metabolismo de los folatos y la síntesis de ADN; el gen del Factor inducible por Hipoxia (HIF-1?) regula la respuesta celular a la hipoxia. Objetivos: Los objetivos de este trabajo son analizar las distribuciones genotípicas de los polimorfismos de TS y HIF-1? en pacientes diagnosticados de cáncer de páncreas y compararlas con las de un grupo de voluntarios sanos representando a la población general estudiar la asociación entre polimorfismos y variables clínico-patológicas en los pacientes con cáncer de páncreas, y determinar la relación de los polimorfismos con la supervivencia. Material y métodos: Realizamos un estudio retrospectivo de las variables clínicas de 59 pacientes con diagnóstico histológico de carcinoma de páncreas en los Hospitales Universitarios. La Princesa y Ramón y Cajal (Madrid) en el periodo comprendido entre 1999 y 2003. A su vez obtenemos muestras de ADN de las piezas histológicas fijadas en formol e incluidas en parafina de los pacientes con cáncer de páncreas y de muestras de sangre periférica de 152 voluntarios sanos e investigamos los polimorfismos de los genes TS y H1F-1? Resultados: De los 59 pacientes, 32 eran varones y 27 mujeres con una edad media de 63,8 años. Todos los pacientes fueron operados, realizándose cirugía paliativa en el 32% y resección tumoral en el 68%, incluyendo duodenopancreatectomias cefálicas en el 51% y pancreatectomias distales en el 17%. La mediana de supervivencia global fue de 14 meses (intervalo 1-110). No se observó una distribución diferente de los polimorfismos de TS entre pacientes y voluntarios sanos. En el polimorfismo VNTR, se apreció una mayor incidencia del genotipo 2R/2R entre los pacientes de sexo masculino, que no aparecía entre los voluntarios sanos varones (p=0,029). Aparecía una mayor incidencia de metástasis ganglionares en pacientes con genotipo 2R/2R (p=0,013). En el polimorfimo SNP, los pacientes con el alelo C tienden a presentar tumores de mayor tamaño (p=0,071) y mayor incidencia de metástasis ganglionares (p=0,09). En el polimorfismo C1772T de HIF-1? aparece una mayor incidencia del genotipo homocigoto T/T entre pacientes que entre voluntarios sanos (p=0,000). Para el polimorfismo C1790A se observó una mayor incidencia del genotipo A/A entre los pacientes (p=0,021). Observamos que la presencia de dolor abdominal (p=0,045) y dolor de espalda (p=0,004) al diagnóstico se asocian con menor supervivencia. La palpación de una masa abdominal durante la exploración física también se asocia a menor supervivencia (p-0,019). Los pacientes que refieren caquexia no presentan menor supervivencia, pero tienden a diagnosticarse en estadios más avanzados (p=0,08). Los niveles de hemoglobina inferiores a 12 g/dl se asocian con menor supervivencia (p=0.0006), así como los niveles de albúmina sérica por debajo de 2,8 g/dl (p=0.021). Las características histopatológicas asociadas a supervivencia son la infiltración perineural (p=0,049), la afectación ganglionar (p=0,031) y el estadio N1 (p=0.004) También se asocian a mayor supervivencia los estadios T1-T2 frente a los T3-T4 (p=0,012). Asimismo, existe una diferencia estadísticamente significativa entre el estadio I y el resto de estadios de la clasificación TNM (p=0.001). La radicalidad quirúrgica R0 también se asocia a mejor supervivencia (p=0,008) y, a su ves, el tamaño tumoral se asocia a la radicalidad quirúrgica (p=0,022). Conclusión: El 70% de los enfermos de cáncer de páncreas de este estudio fueron portadores del alelo 6- del polimorfismo ins1494 del 6pb de Timidilato Sintasa (TS). Los genotipos TT y AA de los polimorfismos C1772T y G1790A del Factor Inducible por Hipoxia-1? (HIF-1?) fueron significativamente más frecuentes en el grupo de pacientes. El genotipo 2R/2R del polimorfismo número variable de repeticiones sucesivas (VNTR) de TS se asoció con la aparición de metástasis ganglionares. La frecuencia relativa de homocígotos 2R/2R fue más elevada en los pacientes varones que en las mujeres. El genotipo C del polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) de TS se relacionó con niveles más altos de albúmina, mayor tamaño tumoral y mayor número de ganglios metastásicos. Los polimorfismos de TS y HIF-1? no mostraron ningún efecto sobre la supervivencia global ni libre de enfermedad en este estudio. El dolor abdominal y de espalda, la palpación de una masa abdominal, niveles de hemoglobina menores de 12 g/dl y albúmina inferiores a 2,8 g/dl, la infiltración perineural, el estadio N1, los estadios II, III y IV y la presencia de tumor residual fueron factores de mal pronóstico.