Bases genéticas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Resumen

La EPOC consiste en una “limitación persistente al flujo aéreo, que normalmente es progresiva y se asocia a una respuesta inflamatoria acentuada y crónica de las vías respiratorias y los pulmones ante la exposición a partículas o gases nocivos, más frecuentemente al humo del tabaco, polución o de la combustión de carbón o leña”. Su patogenia no es del todo conocida. La secuenciación completa del genoma humano, las técnicas genómicas de expresión génica diferencial y el desarrollo de biobancos, redes de biobancos y de la nanotecnología son pasos progresivos hacia su mayor comprensión. Se presenta el estudio piloto de asociación amplia de genoma (GWAS) de expresión génica diferencial de pacientes EPOC (y fenotipos enfisema y combinados de hábito tabáquico y espirometría forzada) vs no EPOC, a partir de las muestras de tejido pulmonar de los primeros 100 pacientes consecutivos del Biobanco de Tejido Pulmonar del Hospital Universitario de Son Dureta en 2005 y 2006, utilizando Agillent. Se evaluaron, así mismo, las características de los pacientes EPOC y no EPOC incluídos en las bases de datos clínico-radiológico-funcionales para la detección de sesgos y limitaciones a la hora de la interpretación de la expresión génica diferencial, y la representatividad de los pacientes consecutivos en comparación con el grueso de pacientes EPOC que vemos en una consulta neumológica habitual. Destaca la importancia por su expresión génica diferencial (p<0.05) de “grupos de genes” implicados en vías etiopatogénicas moleculares comunes a varias células que son dianas terapéuticas para nuevos fármacos: receptores como CXCR3 y CCR4, o acoplados a proteínas G; sistemas de transducción intracelular de las señales MAP kinasas o PYK2; IFN-, TNF y TGF-. Se discute el papel de otras interleucinas como la IL-2, IL-3 e IL-5, alternativas en EPOC al aumento de IL-1 e IL-8 y de factores de crecimiento que moldean equilibios entre reparación-apoptosis-fibrosis y angiogénesis: EGF, VEGF, PDGF y TGF-, eritropoyetina (EPO), trombopoietina (TPO), etc. Así como vías moleculares del citoesqueleto (TIGH y GAP junctions), la matriz extracelular (INTEGRIN, M-CALPAÍN, MPR) y del surfactante, con los equilibrios proteasas-antiproeasas u oxidante-antioxidante, y otras vías con implicación en la afectación sistémica de la EPOC. Nuestros resultados sugieren que la mayoría de pacientes EPOC presentan múltiples polimorfismos que se pueden ver afectados pero de forma débil, pudiendo dar en conjunto alteraciones significativas agrupados en vías moleculares concretas. En el análisis secundario comparativo de la expresión génica diferencial de los distintos fenotipos de la EPOC: enfisema, bronquitis crónica, asmatiforme, y subgrupos según consumo tabáquico, se discute porqué no se obtuvieron resultados diferenciales significativos. Ello se atribuye al pequeño tamaño de muestra, y sustenta la necesidad de redes de biobancos de tejido pulmonar que puedan aportar tamaños muestrales mucho mayores, y la importancia de la fenotipificación escrupulosa en fenotipos puros, con definiciones, marcadores y pruebas diagnósticas lo más objetivas, consensuadas y unificadas posibles. Se sugiere un abordaje preoperatorio más enfocado al estudio específico de estos fenotipos. Entre las limitaciones y sesgos del estudio consecutivo de pacientes de biobanco, conviene tener presentes interacciones (en nuestro caso no significativas) en la expresión génica diferencial, de sexo y edad, y de codiagnósticos oncológicos motivo de la intervención, que se deberán tener presentes en próximos estudios de expresión génica de redes de biobancos de tejido pulmonar. Los EPOC del biobanco de resección pulmonar representan un grupo de EPOC más ligero-moderado y de edad menos avanzada que los habituales de Consultas Externas de Neumología, lo cual dificulta su comparación con otros estudios de EPOC y enfisema más grave o de inicio precoz. Restricciones al acceso a más muestras imposibilitaron un aumento del tamaño muestral o confirmación con estudios de replicación, los cuales sería recomendable realizar en un futuro próximo.