Mecanismos de iniciación y progresión tumoral en sarcomas óseos

  1. Gambera, Stefano
Dirigida por:
  1. Arántzazu Alfranca González Director/a
  2. Javier García Castro Director/a

Universidad de defensa: Universidad Complutense de Madrid

Fecha de defensa: 23 de noviembre de 2020

Tribunal:
  1. Pilar Iniesta Serrano Presidente/a
  2. David Alfaro Sánchez Secretario/a
  3. Jaume Mora Graupera Vocal
  4. Manuel Valiente Cortes Vocal
  5. F. J. Bautista Sirvent Vocal

Tipo: Tesis

Resumen

Los sarcomas de hueso (SH) representan un grupo heterogéneo de enfermedades con diferente patología y malignidad. Con el objetivo de aumentar nuestros conocimientos sobre estas enfermedades esta tesis doctoral está orientada al estudio del proceso de sarcomagénesis, incluyendo los mecanismos de oncogénesis y las dinámicas de desarrollo y progresión tumoral tanto en las poblaciones tumorales como inmunes. Dada la heterogeneidad de los SH, algunas partes de esta tesis se centrarán en los osteosarcomas (OS), ya que actualmente representan el tumor más frecuente. Nuestros datos demuestran que las células madres mesenquimales (MSCs) pueden ser células iniciadoras de distintos tipos de sarcomas de hueso humanos, aunque se requieren distintas alteraciones para alcanzar la transformación tumoral. Nuestros descubrimientos confirman el potencial oncogénico del factor de transcripción AP-1 en las MSCs humanas. Sin embargo, como las funciones de AP-1 son altamente dependientes de las subunidades que componen el dímero, también la sobreexpresión de diferentes miembros de AP-1 induce diferentes tipos de sarcoma. Además, analizando la composición clonal de los tumores hemos determinado que las muestras de OS inducen la generación de tumores formados por distintos clones tumorales. Estos descubrimientos excluirían la continua selección natural supuesta entre poblaciones tumorales, en favor de un ecosistema-cáncer donde un mix heterogéneo de poblaciones tumorales puede coexistir. Además, hemos detectado dinámicas policlonales en la progresión tumoral, tanto a nivel local como metastásico. Por lo tanto, demostramos que los OS deben de ser considerados como una enfermedad heterogénea que sigue un modelo neutral de evolución. Por concluir, hemos caracterizado el componente inmune de los OS. Hemos descubierto que desde sus estadios iniciales los OS murinos se caracterizan por una alta densidad de células inmunes que progresivamente se reduce con el crecimiento tumoral. Por lo tanto, demostramos que el infiltrado inmunitario del OS es dinámico, donde la densidad de las células inmunes puede cambiar con el tiempo. Además, demostramos una correlación entre macrófagos y células dendríticas y la instauración de un microambiente inmunosupresor con la progresión tumoral. Estudios de expresión génica nos indican que también los OS humanos exhiben un perfil similar de células infiltrantes y la sobreexpresión de distintos reguladores de los puntos de control de la respuesta inmune. Como mayores descubrimientos, nuestros estudios demuestran que diferentes tipos de sarcoma pueden originarse en las MSCs. Nuestro estudio ofrece una nueva visión de las rutas moleculares involucradas en la transformación de las MSCs humanas donde la sobreexpresión de c-JUN y c-FOS puede representar un evento transformante y caracterizar además un fenotipo tumoral específico. Por otra parte, nuestros estudios reducen el poder de la selección natural en favor de un modelo neutral de crecimiento y progresión tumoral, donde la expansión clonal representa un evento evolutivo puntual que presenta rasgos del efecto del padre fundador y una ulterior divergencia evolutiva. En nuestro modelo también la difusión metastásica es el resultado de un proceso policlonal que representa una rama evolutiva que probablemente se separa tempranamente en el desarrollo de la enfermedad. Este tipo de progresión tumoral se asocia a cambios en el fenotipo de algunas células inmunitarias específicas, que pueden representar targets inmunológicos futuros. Para concluir, esta tesis describe los SH desde su iniciación en MSCs (Capítulo 1), hasta las dinámicas de crecimiento (Capítulo 2) y progresión (Capítulo 3) en el contexto del microambiente tumoral (Capítulo 4).