Investigación traslacional en las cardiomiopatías asociadas a la acidemia propiónica.

Resumen

La acidemia propiónica (AP) es una enfermedad metabólica hereditaria causada por mutaciones en los genes PCCA o PCCB, lo que provoca la deficiencia en la enzima mitocondrial propionil-CoA carboxilasa. La AP es una enfermedad clínicamente heterogénea, presentándose de forma neonatal o tardía y cursando con una sintomatología multisistémica donde las alteraciones cardiacas suponen una de las principales complicaciones letales de la enfermedad. En este trabajo se ha caracterizado la función cardiaca del modelo murino de AP por ecocardiograma, reflejando indicios de una reducción de la capacidad contráctil del corazón. Por otro lado, los estudios moleculares realizados en el corazón del ratón AP mostraron la alteración en las vías de señalización PI3K-AKT y la ruta de las kinasas de estrés, implicadas en remodelado cardiaco. Además, el análisis proteómico en cardiomiocitos aislados reflejó una desregulación generalizada del proteoma celular, identificando un incremento en la oxidación de la proteína SERCA2a, que podría causar una alteración de su función conduciendo al desarrollo de arritmias. Asimismo, la identificación de 13 cardiomiRs sobreexpresados en el corazón del modelo murino de la enfermedad y la disminución de sus dianas potenciales podría ser indicativo de la implicación de los miRNAs en el desarrollo de cardiomiopatías en AP. Sin embargo, en un estudio preliminar, el uso de un LNA-antimiR-208a no ha sido suficiente para normalizar los niveles de este miRNA y prevenir el daño cardiaco. Finalmente, la identificación de perfiles diferenciados de cardiomiRs circulantes entre individuos control y pacientes AP reflejaría su potencial uso como biomarcadores mínimamente invasivos para el seguimiento y prognosis de la sintomatología cardiaca de AP. Por otra parte, el estudio in vitro en los cardiomiocitos HL-1 ha permitido identificar al propionato como un factor desencadenante del daño cardiaco en AP, a través de la detección de niveles aumentados de especies reactivas de oxígeno, y de alteraciones en los niveles de los marcadores BNP y β-MHC y en el perfil de expresión de cardiomiRs. Además, la evaluación del tratamiento del agonista de PPAR bezafibrato, en el modelo murino de la enfermedad, ha mostrado un incremento de la expresión de los marcadores de biogénesis mitocondrial, así como una mejora del metabolismo energético, dinámica mitocondrial y homeostasis redox en el corazón del ratón AP. Por último, con objeto de trasladar los resultados obtenidos en el modelo murino a un contexto genómico humano, en este trabajo se ha generado mediante CRISPR-Cas9 un control wild-type isogénico a partir de una línea de iPSC de un paciente AP, manteniendo su fondo genético y las características de pluripotencia de estas células, que servirá para estudios futuros de fisiopatología y testaje de terapias tras la diferenciación a cardiomiocitos y otros linajes celulares afectados en AP