Identificación y caracterización de biomarcadores derivados de fibroblastos asociados a tumor con valor pronóstico, diagnóstico y de respuesta a tratamiento en pacientes con cáncer de colon

  1. Galindo Pumariño, Cristina
Supervised by:
  1. Cristina Peña Maroto Director
  2. Alfredo Carrato Mena Co-director

Defence university: Universidad Autónoma de Madrid

Fecha de defensa: 08 October 2021

Committee:
  1. Felix Bonilla Velasco Chair
  2. José Manuel González Sancho Secretary
  3. Laura García Bermejo Committee member

Type: Thesis

Abstract

El cáncer colorrectal es la segunda causa de muerte por cáncer a nivel mundial. En el proceso de formación y crecimiento de un tumor, el microambiente tumoral juega un papel muy relevante mediado por la comunicación cruzada entre los componentes que forman el estroma tumoral y las células tumorales. Los fibroblastos asociados al cáncer o CAFs, componente mayoritario del estroma celular, promueven el crecimiento y progresión tumoral a través de la secreción de factores de crecimiento y vesículas extracelulares, favoreciendo diferentes mecanismos tumorales específicos entre los que se incluyen inducción de proliferación e invasión de células tumorales, remodelación de la matriz extracelular, resistencia a drogas, etc. Numerosos estudios apoyan la relevancia biológica de la heterogeneidad de los CAFs y sus exosomas derivados en la progresión de los tumores de colon. Así, se convierten en factores decisivos en la supervivencia de los pacientes con cáncer de colon. En este trabajo se estudian tres firmas derivadas de estudios previos del grupo en los que se caracteriza la expresión génica de CAFs y contenido en small non-coding RNAs (sncRNAs) de los exosomas derivados de CAFs de pacientes con cáncer de colon. Demostramos el valor pronóstico de las firmas estudiadas confirmando el papel de CAFs, así como de sus exosomas derivados en la progresión tumoral. A su vez, el valor pronóstico de estas firmas es más fuerte en pacientes con estadios avanzados de la enfermedad o con tumores clasificados en el subgrupo molecular más asociado a estroma, CMS4. A continuación, se seleccionan cuatro sncRNAs identificados previamente como sobrerrepresentados en exosomas de CAFs, para validar su detección en exosomas aislados de muestras de sangre periférica de pacientes con cáncer de colon. Observamos que los niveles de dichos sncRNAs son más elevados en individuos con alteraciones en la mucosa colónica como hiperplasia, adenomas o tumores, constatando el valor diagnóstico de estos biomarcadores en biopsia líquida en cáncer de colon. Además, el posible uso de estos marcadores como biomarcadores de diagnóstico se validó también en la detección de quistes y tumores pancreáticos. Finalmente, se estudia el proceso de quimiorresistencia de las células tumorales de colon mediado por la matriz extracelular derivada de fibroblastos ante los agentes antitumorales oxaliplatino y cetuximab. De esta forma, se demuestra que el factor de transcripción SNAIL, expresado de forma heterogénea entre los fibroblastos, influye en la resistencia que confiere la matriz extracelular a las células tumorales in vitro así como a la supervivencia de los pacientes con cáncer de colon, indicando su posible valor como biomarcador de respuesta a tratamiento.