Implicación de igf1r en inflamación pulmonar aguda y en alergia inducida por ácaros del polvo doméstico en ratones

Resumen

Antecedentes: IGF1R (receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1) es una tirosina quinasa de expresión ubicua que modula múltiples funciones celulares como la proliferación, crecimiento, diferenciación y supervivencia. Dado que los ratones knockout para Igf1r se mueren poco después del nacimiento, la generación de ratones mutantes condicionales de Igf1r permitiría evitar la mortalidad posnatal. Se sabe que los IGFs desempeñan un papel en las patologías pulmonares crónicas como el cáncer, SDRA, EPOC, fibrosis pulmonar y asma, en las cuales la inflamación es un componente importante. Métodos: La deficiencia de Igf1r se indujo en ratones UBC-CreERT2; Igf1rfl/fl de cuatro semanas de edad tras cinco inyecciones consecutivas de tamoxifeno por vía intraperitoneal para generar ratones CreERT2. A continuación, a ratones macho o hembra CreERT2 de seis semanas de edad, se les administró por vía intratraqueal una única dosis de bleomicina para estudiar la implicación de IGF1R en la inflamación pulmonar aguda. Además, a ratonas CreERT2 de ocho a diez semanas de edad, se les administró por vía intranasal ácaros del polvo doméstico cinco días a la semana durante cuatro semanas para estudiar la implicación de IGF1R en la patobiología crónica del asma. Por otro lado, a ratonas C57BL/6 y CreERT2 se les administraron dosis diarias consecutivas de extracto de ácaros para estudiar el perfil alérgico agudo e implicación de IGF1R en la patobiología aguda del asma. Finalmente, la deficiencia de IGF1R se indujo de forma terapéutica en ratones para evaluar la resolución de la inflamación alérgica. Resultados: Los ratones machos CreERT2 de ocho semanas mostraron una reducción significativa de la expresión de Igf1r en todos los órganos analizados, que se vio reflejada en el retraso en el crecimiento corporal y el tamaño reducido de los testículos (reducción significativa de la espermatogénesis). Además, el parénquima del hígado y pulmón de los ratones CreERT2 mostraron un aumento en la tasa de proliferación celular y el análisis del transcriptoma pulmonar de estos ratones, reveló genes expresados de forma diferencial con papeles potencialmente protectores. Tras la generación de daño pulmonar agudo inducido por la bleomicina, los ratones CreERT2 mostraron mejor supervivencia, expresión reducida de marcadores proinflamatorios, aumento de la expresión de los indicadores de resolución, disminución de la fragilidad y permeabilidad vascular, reducción de la presencia de células inflamatorias en lavados bronquioalveolares y menor daño alveolar. Tras la exposición crónica a ácaros del polvo doméstico, los ratones CreERT2 exhibieron una mayor expresión de genes asociados al surfactante pulmonar, ausencia de hiperrespuesta bronquial, una disminución de eosinófilos en lavados bronquioalveolares y sangre y reducción en los niveles de IL13 en el pulmón, colágeno y grosor del músculo liso de las vías respiratorias y una reducción significativa en marcadores de metaplasia de células mucosecretoras y de secreción de moco. Además, la exposición aguda a ácaros del polvo doméstico condujo a un aumento progresivo de células inflamatorias en lavados bronquioalveolares, remodelado de las vías respiratorias y expresión del ARNm de marcadores de inflamación alérgica y de remodelado de las vías respiratorias en ratones C57BL/6. La deficiencia de Igf1r inducida de forma preventiva en ratones mostró una reducción en el número de neutrófilos y eosinófilos en lavados bronquioalveolares y médula ósea, disminución de la remodelado de las vías respiratorias y niveles reducidos de indicadores moleculares asociados. Además, la deficiencia de Igf1r inducida de forma terapéutica en ratones, promovió la resolución de la inflamación alérgica y remodelado de las vías respiratorias. Conclusiones: Estos hallazgos respaldan que la función de IGF1R depende en gran medida del tipo de célula, tejido y órgano, e identifican a IGF1R como un componente importante en la inflamación pulmonar aguda y en la inflamación alérgica mediada por ácaros del polvo doméstico. Por lo tanto, se propone a IGF1R como un prometedor candidato para futuros enfoques terapéuticos para el tratamiento de enfermedades respiratorias que cursen con daño e inflamación pulmonar.