Intracellular signaling pathways involved in L-DOPA-induced dyskinesias

Resumen

La enfermedad de Parkinson es una de las enfermedades neurodegenerativas más prevalentes en la actualidad. Se caracteriza por la muerte de las neuronas dopaminérgicas de la substantia nigra pars compacta, lo que conlleva la subsecuente depleción dopaminérgica a nivel estriatal. La L-DOPA constituye desde su descubrimiento a principio de la década de los sesenta el tratamiento de elección en la enfermedad de Parkinson, ya que es la terapia no invasiva más eficaz para combatir los síntomas de esta enfermedad. A pesar de sus considerables beneficios, la administración crónica de L-DOPA junto con el avance de la enfermedad provocan la aparición de movimientos involuntarios anormales conocidos como disquinesias en la casi totalidad de los pacientes con más de 10 años de tratamiento. La disquinesia interfiere con los mecanismos fisiológicos de la actividad motora y, por tanto, constituye el desafío más importante en la terapia antiparkinsoniana. Sin embargo, se desconocen en gran medida los mecanismos moleculares involucrados en las mismas. Trabajos previos de nuestro laboratorio demostraron que las disquinesias inducidas por L-DOPA están causalmente relacionadas con la hiperestimulación de los receptores dopaminérgicos D1 (D1R). La L-DOPA activa la vía de señalización del AMPc a través de la proteína G?olf, la cual acopla los D1R a la enzima adenilato ciclasa. Basándonos en trabajos anteriores que demuestran que los niveles de la proteína Go?lf son uno de los factores limitantes para la señalización mediada por el D1R, nosotros proponemos que la regulación de G?olf puede ser uno de los elementos implicados en la el mecanismo de hiperestimulación de D1R...