Perfiles epigenéticos en sangre periférica como biomarcador del uso/abuso de alcohol

Resumen

El consumo de alcohol conlleva graves consecuencias sociales, económicas y sanitarias. Recientemente, se está estudiando su efecto sobre diferentes mecanismos epigenéticos, tales como la acetilación de histonas. Estos mecanismos modifican la expresión génica como consecuencia de la estimulación ambiental, sin alterar la estructura de ADN. Ante las consecuencias causadas por el alcohol, se requieren herramientas objetivas para la detección de su consumo. Los biomarcadores se presentan como la metodología idónea a este fin, siendo parámetros objetivos que informan de un determinado proceso biológico, por ejemplo, la intoxicación de alcohol. La presente tesis doctoral se compone de cuatro estudios encaminados a analizar la expresión génica de 11 enzimas histona desacetilasas (HDACs) en sangre periférica como biomarcador del consumo de alcohol, mediante la técnica de PCR cuantitativa en tiempo real. El Estudio 1 comparó la expresión génica de HDACs en sangre periférica de un grupo de participantes sanos y un grupo de pacientes bajo intoxicación etílica. Este análisis reportó un aumento general de la expresión génica de HDACs en el grupo de pacientes bajo intoxicación etílica. Una vez obtenidos estos datos y, a fin de explorar un posible paralelismo entre humano y rata, el Estudio 2 analizó el efecto de diferente número de intoxicaciones de alcohol sobre la expresión génica de HDACs en sangre periférica, hígado, corazón, corteza prefrontal y amígdala, en rata. Los datos obtenidos muestran que, en sangre periférica, una primera intoxicación de alcohol produce un descenso general de expresión génica de HDACs. Sin embargo, tras las intoxicaciones repetidas, dicho descenso desaparece. Al contrario que en sangre periférica, el resto de tejidos estudiados no muestran un efecto generalizado sobre la expresión de HDACs. Debido al distinto efecto observado sobre la expresión génica en los Estudios 1 y 2, siendo uno de aumento y otro de disminución, hipotetizamos si tal diferencia podía deberse al historial de consumo previo de los participantes bajo intoxicación etílica del Estudio 1, quienes reportaron un consumo regular de alcohol los fines de semana. A fin de resolver esta duda, en el Estudio 3 se analizó la expresión génica de HDACs en sangre periférica tras el consumo voluntario y repetido de alcohol, en rata. Se utilizó para ello la autoadministración operante de alcohol durante 22 días. El último día de consumo se extrajo sangre tras la sesión de autoadministración. Los datos muestran un aumento general de la expresión génica de HDACs, similar al encontrado en el Estudio 1. Finalmente, en el Estudio 4 analizamos esta expresión génica en rata tras el consumo repetido de alcohol regulado por el tratamiento con nalmefeno, fármaco utilizado para la reducción del consumo de alcohol. Los datos muestran que, en línea con los anteriores estudios, la intoxicación repetida de alcohol lleva al aumento general de la expresión génica de HDACs en sangre periférica y, por otro lado, que el tratamiento con nalmefeno revierte dicho aumento. Estos datos sugieren que el efecto de la intoxicación de alcohol sobre la expresión génica de HDACs en sangre periférica depende del historial de consumo del sujeto: una primera intoxicación causa un descenso generalizado de la expresión e intoxicaciones repetidas conllevan la desaparición de dicho efecto o un aumento de la expresión. Esto indica que este sistema presenta un efecto de tolerancia ante el consumo repetido. Los datos obtenidos no nos permiten centrar nuestra atención en la expresión génica de ninguna HDAC en particular, ya que, a lo largo de los cuatro estudios, el efecto obtenido sobre la expresión génica de HDACs es generalizado. Asimismo, los datos obtenidos muestran que la sangre periférica no es un buen indicador del estado de expresión génica de HDACs en hígado, corazón o las estructuras cerebrales analizadas.