Estudio de p38mapk en la respuesta celular a 5-fluorouraciloimplicaciones en cáncer de colon

Resum

Hoy día disponemos de un arsenal de quimioterápicos que ha revolucionado el tratamiento de multitud de tipos tumorales. No obstante, el principal problema de estos tratamientos continúa siendo la aparición de resistencia a dichos agentes. Esta tesis se ha centrado en el estudio del papel de la proteína p38MAPK en la respuesta al agente antitumoral 5-fluorouracilo (5-FU), el cual es ampliamente utilizado para el tratamiento de ciertos tipos de tumores sólidos, como es el caso de tumores colo-rectales. En nuestro estudio hemos encontrado que la activación de p38MAPK resulta ser crítica para que dicho agente antitumoral resulte efectivo. Además, en el desarrollo de nuestro estudio hemos encontrado que debido a las características del 5-FU como análogo de bases va a producir una activación de las proteínas ATM y ATR, evento que va a resultar crucial para una correcta activación de la ruta de p38MAPK en respuesta al agente quimioterápico. Por otro lado, tanto mediante el uso de un inhibidor específico para p38MAPK, como es el SB203580, así como mediante el empleo de tecnologías de interferencia, hemos encontrado una relación entre p38MAPK y la apoptosis mediada por p53. Es más, esta relación es necesaria para inducir una correcta respuesta apoptótica en respuesta a 5-FU. En base a nuestro estudio, hemos podido profundizar en la comprensión del mecanismo involucrado en la resistencia a 5-FU en líneas celulares derivadas de cáncer colo-rectal, utilizando tanto líneas sensibles como resistentes, así como también modelos de resistencia adquirida al fármaco. Como resultado hemos obtenido que una falta de activación de la ruta de señalización de p38MAPK genera un fenotipo resistente, mediado por la inducción de un patrón de autofagia en respuesta al tratamiento. En resumen, en el presente trabajo demostramos la importancia que tiene una correcta activación de la ruta de señalización de p38MAPK en respuesta a 5-FU.