Papel de la ruta de p38 MAPK en la señalización celular mediada por C-ABL y BCR/ABL implicaciones en terapia antitumoral

Resumen

El gen p73 es un nuevo miembro de la familia de p53, que pertenece a un grupo de genes implicados en diferenciación y respuesta a estrés. El mecanismo molecular responsable de la regulación de la actividad de p73 sigue siendo actualmente poco entendido. Recientemente, p73 fue descrito como sustrato de la actividad enzimática de c-Abl, una de las pocas Tirosina quinasas no receptores, la cual es activada potentemente en respuesta a daño al ADN. En esta tesis demostramos como c-Abl, mediante la activación de p38 MAPK, induce la fosforilación de p73 en residuos Treonina adyacentes a Prolina. La sola activación de p38 MAPK es suficiente para inducir la estabilización de p73 y su actividad transcripcional. Nuestros datos indican que la familia de la SAPK y más concretamente p38 MAPK esta implicada en la regulación de p73. A continuación, decidimos profundizar en el papel de c-Abl en un contexto patológico como es el generado por la proteína quimérica Bcr/Abl, de actividad Tirosina quinasa constitutiva. Bcr/Abl ha sido relacionada con múltiples rutas de transducción de señales como AKT, JNK y ERK1/2, no habiéndose establecido ninguna conexión con la ruta de p38 MAPK. Mediante transfecciones transitorias demostramos como la sobre expresión de Bcr/Abl en 293T es capaz de activar a p38 MAPK e inducir la estabilización de p73, lo que sugiere que c-Abl y Bcr/Abl comparten efectores biológicos. El control ejercido por Bcr/Abl sobre p38 MAPK es mediado de forma tanto dependiente como independiente de c-Abl. Lo que se demuestra por la activación de sus reguladores naturales, MKK6 y MKK3, el uso del inhibidor químico de c-Abl, STI571 o la sobre expresión de Bcr. En un modelo experimental basado en una línea derivada de una Leucemia Mieloide Crónica, como K562 o células transfectadas con Bcr/Abl presentan mayores niveles de P-p38 MAPK, respecto a células negativas para Bcr/Abl. Por otro lado, las células sin expresión d