Hybrid nanocarriers for the selective treatment of complex diseases

Resumen

Los nanotransportadores de fármacos se extravasan y acumulan selectivamente en los tumores sólidos debido a la alta permeabilidad de los vasos sanguíneos que los irrigan y a un drenaje linfático deficiente. Sin embargo, una vez que han sido acumulados, la abnormalmente densas matrices extracelulares de los tumores, que se caracterizan por tener un alto contenido en colágeno, suponen un fuerte impedimento para que los nanotransportadores de fármaco puedan penetrar y tratar globalmente el tejido. Dado a la gran importancia que supone esto barrera en el tratamiento del cáncer, se han desarrollado nanotransportadores de fármacos antitumorales con capacidad de penetrar y distribuirse homogéneamente en modelos de matrices extracelulares tumorales. Para ello se han diseñado unas nanocapsulas poliméricas de colagenasa. Estas cápsulas protegen a la enzima frente agentes externos como las proteasas. Además, puesto que esta enzima trabaja sobre un substrato grande, se han diseñado unas cápsulas capaces de liberar la enzima de forma acelerada en ambientes ácidos típicos de muchos tumores. Una vez sintetizadas se ha decorado la superficie de un nanotransportador modelo, unas nanopartículas de sílice mesoporosa, con la mismas y se ha comprobado la capacidad del sistema de degradar la matriz extracelular y penetrar en el modelo tridimensional. Además, se han desarrollado nanotransportadores capaces de transportar un fármaco antitumoral de forma selectiva a células tumorales. Para ello se han sintetizado nanopartículas de sílice mesoporosa que han sido cargadas con un fuerte antitumoral y cubiertas con una bicapa lipídica. Ésta cubierta evita la liberación prematura del fármaco y provee al nanotransportador de estabilidad coloidal. La superficie de la misma fue decorada con un elemento de vectorización, cuyos receptores están sobreexpresado en células tumorales de pulmón, y con las cápsulas de colagenasa. Este sistema fue capaz de penetrar en el modelo de matriz extracelular, ser internalizado de forma selectiva por las células tumorales y causar su muerte. También se ha explorado la síntesis de nanopartículas capaces de ser selectivamente endocitadas por células tumorales y, una vez en su interior, acumularse en la vecindad de las mitocondrias. Estos sistemas consisten en nanopartículas de sílice mesoporosa decoradas con dos elementos de vectorización, ácido fólico, cuyos receptores son sobreexpresados en varias líneas celulares tumorales y un derivado de trifenilfosfina que tiene una gran afinidad por la membrana de las mitocondrias. La decoración fue hecha de tal manera que cada tipo de elemento de vectorización se encuentra en un hemisferio de la nanopartícula a fin de evitar interacciones indeseadas entre los mismos. La proximidad al orgánulo potencia el efecto del fármaco transportado aumentando su efecto terapéutico. Por último, se han desarrollado cápsulas de colagenasa capaces de liberar la enzima de una forma prolongada y sostenida en el tiempo para el tratamiento de lesiones fibróticas. Para ello, se formularon cápsulas de colagenasa con diferentes composiciones con el fin de controlar los puntos susceptibles de hidrólisis de las mismas, y por tanto, su perfil de liberación. La liberación prolongada fue abordada desde dos puntos de vista, uno en el que se reducía el agente entrecruzante degradable que forma las cápsulas y otro en el que se incorpora un agente entrecruzante no degradable. Con la última estrategia se desarrollaron unas nanocápsulas capaces de liberar la enzima de una manera sostenida durante tiempos mayores a unan semana. Finalmente, se comprobó que las cápsulas de colagenasa inducían un efecto terapéutico mayor que la administración de la colagenasa libre, quien es el tratamiento usado actualmente en clínica, en ratones a los que se le había inducido una lesión fibrótica.