Caracterización del efecto supresor de c3g en la transformación inducida por el oncogen hras

Résumé

Mi trabajo se ha basado en caracterizar el efecto supresor de C3G sobre la transformación inducida por el oncogén Hras. La proteína C3G es un intercambiador de nucleótidos de guanina (GEF) de Rap1 y R-Ras que posee dominios funcionales homólogos a otros GEFs de la familia Ras, como son los dominios CDC25 (o región catalítica), REM y el dominio rico en prolinas SH3-b (o de unión a Crk) (Tanaka et al., 1994). A pesar de que Rap1 es un antagonista de la transformación inducida por K-Ras (Sakoda et al., 1992), C3G es capaz de reducir el número de focos inducido por Hras, c-Sis, v-raf en células NIH 3T3 independientemente de la activación de Rap1(Guerrero et al., 1998). Hemos identificado que la función supresor de C3G está asociado al dominio SH3-b y suprime la transformación inducida por varios oncogenes como, Dbl y R-ras pertenecientes a varias rutas de señalización lo que determina su efecto generalizado. En concreto, el mecanismo de supresión ejercido por C3G sobre la transformación inducida por Ras se basa en reducir los niveles de ERK fosforilado, posiblemente a través de la activación de fosfatasas asociadas, ya que no modifica el estado de activación de los demás miembros que están por encima de ERK de la ruta de Ras-ERK. También la sobreexpresión de C3G reduce los niveles de expresión de ciclina A, lo que posiblemente resulta en una disminución de los niveles de Rb fosforilado y una menor capacidad de crecimiento independiente de anclaje al sustrato. Además la sobreexpresión de C3G también inhibe la ruta de PI3K-Akt, pero este efecto no está relacionado con la actividad supresora sobre la transformación de Ras. C3G se localiza en el Golgi y en la región subcortical del citoesqueleto de actina, siendo en esta última región subcelular dónde posiblemente C3G ejerce su efecto supresor sobre la transformación oncogénica, quizás a través de su interacción con la actina.