Activación del eje tweak/fn14 durante el remodelado vascularmecanismos moleculares y modulación terapéutica

Resumen

RESUMEN El remodelado vascular es un proceso adaptativo, esencial en las enfermedades arteriales, que implica cambios estructurales en la pared vascular. En determinadas circunstancias, se puede producir una cronificación de esta respuesta dando lugar a un remodelado patológico. Tanto el remodelado fisiológico como el patológico están mediados por una compleja red de tipos celulares y moléculas que continúa sin identificarse completamente en la actualidad. Entre estas moléculas se encuentra la citoquina proinflamatoria TWEAK y su receptor Fn14. En la presente tesis analizamos el papel que desempeña el eje TWEAK/Fn14 en dos patologías en las que interviene el remodelado vascular patológico, como son el Aneurisma de Aorta Abdominal (AAA) y la Aterosclerosis acelerada por diabetes. El remodelado vascular contribuye a la dilatación de la aorta que tiene lugar durante el desarrollo del AAA. Para analizar el papel que desempeña el eje TWEAK/Fn14, realizamos un modelo de perfusión de elastasa en las aortas de ratones salvajes (WT) y deficientes para TWEAK (TWEAK KO) o Fn14 (Fn14 KO). La deficiencia de TWEAK o Fn14 redujo la expansión aortica, la infiltración de leucocitos, la neoangiogénesis, y la expresión de citoquinas proinflamatorias tras 14 post-perfusión. También disminuyó la pérdida de células del musculo liso vascular (CMLV), debido a una menor apoptosis en los ratones deficientes comparados con los controles. Además, los ratones WT presentaron una mayor disrupción de las capas elásticas, así como una actividad MMP aumentada. Experimentos in vitro demostraron que TWEAK indujo la secreción de CCL5 y la activación de MMP-9 tanto en CMLV como en macrófagos derivados de medula ósea (BMDM) y disminuyó la viabilidad de las CMLV. Por otro lado, la diabetes es uno de los principales factores de riesgo cardiovascular. Sin embargo, el papel de TWEAK sobre el desarrollo de la lesión aterosclerótica en condiciones de hiperglucemia se desconoce. Para evaluarlo, utilizamos dos abordajes experimentales complementarios: la deleción génica de TWEAK y el tratamiento con un anticuerpo bloqueante anti-TWEAK. La inhibición de TWEAK redujo la extensión y severidad de las lesiones ateroscleróticas en el ratón diabético, presentando placas más estables, caracterizadas por un menor contenido lipídico y macrofágico. Además, comprobamos tanto en las placas de los ratones ApoE como en CMLV en cultivo en condiciones de hiperglucemia, que la activación de STAT1 y la consecuente expresión de algunos de sus genes proinflamatorios diana (CCL5, CXCL10, ICAM-1 y VCAM-1) mediaba, al menos en parte, los efectos proaterogénicos de TWEAK. También demostramos que TWEAK induce la expresión de RNAm de estos genes proinflamatorios a través de su receptor Fn14 y mediante la activación de STAT1 en CMLV en cultivo. En conclusión, el eje TWEAK/ Fn14 participa en el remodelado vascular patológico implicado tanto en la formación del AAA como en la aceleración de la aterosclerosis en condiciones de hiperglucemia. La inhibición terapéutica del eje TWEAK/Fn14 podría tener un efecto protector en patologías que implican remodelado vascular no adaptativo.