Estudio de la quiescencia y activación de las células madre neurales adultas por uniones adherentespapel de la n-cadherina

Resumen

El descubrimiento de poblaciones de células madre en el cerebro adulto (NSCs) de los mamíferos ha cambiado nuestra visión del sistema nervioso, añadiendo el concepto de plasticidad celular al de plasticidad neural. El conocimiento detallado de los mecanismos que permiten a las NSCs mantenerse indiferenciadas, dividirse de manera asimétrica para auto-perpetuarse mientras generan progenie diferenciada, y activarse para proliferar contribuyendo así a la renovación de ciertas poblaciones de neuronas durante toda la vida se ha convertido en un campo de investigación en continuo avance. El desarrollo de técnicas que permiten la posibilidad de expandir las NSCs in vitro y de estudiarlas en su microambiente in vivo, ha abierto las puertas a la aparición de nuevas terapias futuras para enfermedades neurodegenerativas e incidentes cerebrovasculares. La zona subependimaria o SEZ, en la pared de los ventrículos laterales, es el nicho neurogénico más activo y más grande del cerebro adulto. Las NSCs subependimarias presentan una morfología bipolar característica, con prolongaciones citoplasmáticas que les permiten entrar en contacto con el líquido cefalorraquídeo de los ventrículos laterales y, a la vez, interaccionar con elementos de la vasculatura. Esta disposición supone la presencia de contactos mediados por integrinas entre las NSCs y la lámina basal de los capilares sanguíneos en un extremo de la célula y de uniones adherentes entre la membrana de la otra prolongación y la de las células ependimarias que constituyen la monocapa celular que forma la pared del ventrículo. La disposición característica de las NSCs en el contexto del nicho subependimario hace pensar que estas relaciones físicas con elementos celulares y estructurales adyacentes pueda jugar un papel en la regulación del comportamiento de estas células. Sin embargo, los elementos que participan en los mecanismos de regulación de la quiescencia o activación de las células madre presentes en el nicho, sobre todo en relación a la regulación mediada por adhesión intercelular, han sido muy poco estudiados. En concreto, no se ha estudiado la posible participación de uniones adherentes mediadas por cadherinas clásicas en el comportamiento de las NSCs adultas. En este trabajo, presentamos evidencias de que en la activación de las NSCs subependimarias participa la proteólisis regulada del ectodominio de la N-cadherina por metaloproteinasas específicas, como la MT5-MMP identificada en este estudio, como un nuevo elemento molecular del nicho, y una pieza clave en la regulación de la actividad proliferativa de las NSC que permite la des-adhesión y entrada en ciclo celular. Además, describimos cómo la proteólisis regulada de la N-cadherina está modulada por factores secretados por el nicho, como el sFRP-1, un antagonista natural de Wnt que es capaz de inhibir la actividad de la metaloproteinasa-desintegrina ADAM10. En este trabajo proponemos que la regulación post-traduccional de los complejos de adhesión juega un papel muy relevante en el ciclo de quiescencia-activación de las NSCs adultas y que los mecanismos implicados, dependen de la biología del nicho y de las relaciones directas de las NSC con otros elementos celulares del nicho, siendo estas relaciones de crucial importancia para la decisión de activarse y salir del estado de quiescencia funcional en el que se encuentran las NSCs en su nicho en condiciones fisiológicas.