Estudio dela regulacion y del papel oncogenico de lisil oxidasa (lox) en los tumores de ewing

Resumen

Los tumores de la familia de Ewing se caracterizan por la presencia de translocaciones cromosómicas entre el gen EWS y algunos miembros de la familia de factores de transcripción ETS, siendo FLI1 el más frecuentemente implicado en la translocación. La proteína de fusión EWS/FLI1 es un factor de transcripción aberrante con propiedades oncogénicas y esencial para el desarrollo de los tumores de Ewing. Nuestro grupo ha demostrado que EWS/FLI1 induce la expresión de los genes CCK y NR0B1, y que reprime la expresión del gen LOX (lisil oxidasa). Profundizamos en el mecanismo de regulación de LOX por parte de EWS/FLI1 y estudiamos su papel en los tumores de Ewing. Para ello desarrollamos sistemas inducibles de expresión de LOX, así como de su región propéptido (PP-LOX) y de la enzima madura (LOX enz). De esta manera demostramos que la inducción de la región propéptido de LOX en líneas celulares de Ewing bloquea el ciclo celular, disminuye la proliferación celular y la capacidad para formar tumores en ratones inmunodeprimidos, mientras que observamos los efectos contrarios al sobreexpresar LOX enzima. Nuestros resultados indican que en los tumores de Ewing, la región propéptido de LOX actúa como supresor tumoral y que por tanto su expresión o administración podría ser una herramienta para el tratamiento de este tumor pediátrico tan agresivo. SUMMARY: Ewing family of tumors are characterized by the presence of traslocations between the EWS gen and some members of the ETS family of transcription factors, being FLI1 the most frequently implicated in the traslocation. The fusion protein EWS/FLI1 is an aberrant transcription factor with oncogenic properties and essential for Ewing tumor development. Our group has demonstrated that EWS/FLI1 induces CCK and NR0B1 expression and reprimes LOX expression. We then focus in the regulation mechanism of LOX by EWS/FLI1, and in its role in Ewing tumors. We use inducible models to express LOX, the propeptide region and the mature enzyme expression. In this way we demonstrate that the induction of the propeptide region of LOX in Ewing cell lines causes growth arrest, reduces cellular proliferation and the transforming capability to growth in immunodeficient mice. The expression of LOX enzyme has the contrary effect. Our data indicates that the propeptide region of LOX acts as a tumor suppressor in Ewing tumors, so its expression or administration could be a new approach in the treatment of this aggressive pediatric tumor.