Vitamina D y cáncer de colon identificación de genes diana y mecanismo de regulación de CDH1/E-cadherina

Abstract

El cáncer colorrectal (CRC) es una de las neoplasias de mayor incidencia y mortalidad. Estudios epidemiológicos y preclínicos indican que la 1 ,25-dihidroxivitamina D3 (1,25(OH)2D3), el metabolito más activo de la vitamina D en nuestro organismo, tiene efectos protectores frente al CRC. Resultados previos de nuestro laboratorio muestran que la 1,25(OH)2D3 y algunos de sus análogos inhiben la proliferación y promueven la diferenciación epitelial de las células SW480-ADH de cáncer de colon humano. Estas acciones se basan, principalmente, en la inducción transcripcional del gen CDH1/E-cadherina y en el bloqueo de la ruta Wnt/ -catenina, muy frecuentemente alterada en esta neoplasia. La mayoría, si no todas, las acciones de la 1,25(OH)2D3 están mediadas por el receptor de vitamina D (VDR), un factor de transcripción de la superfamilia de los receptores nucleares. %&/Los resultados presentados en esta Memoria muestran que la 1,25(OH)2D3 regula genes implicados en distintas funciones celulares, siendo el patrón de expresión génica inducido dependiente de las características de cada línea celular de cáncer de colon estudiada. La 1,25(OH)2D3 cambia los niveles de expresión de numerosos genes en las células SW480-ADH, de modo acorde con su efecto antitumoral. %&/El estudio del mecanismo de acción de la 1,25(OH)2D3 ha revelado que ésta induce la activación transitoria de la vía RhoA-Rho associated coiled kinase (ROCK). Esta activación es precedida por un aumento de la concentración citosólica de Ca2+, que requiere VDR pero es independiente de expresión génica. Posteriormente, la 1,25(OH)2D3 activa la proteína quinasa activada por mitógenos p38 (p38MAPK) y la proteína quinasa activada por mitógenos y estrés (MSK)1. La activación de RhoA-ROCK y p38MAPK-MSK1 es necesaria para la inducción por la 1,25(OH)2D3 de un fenotipo adhesivo epitelial y de CDH1/E-cadherina, CYP24 y otros genes. Además, RhoA-ROCK y MSK1 están implicadas en la inhibición de la ruta Wnt/ -catenina y de la proliferación celular por la 1,25(OH)2D3. Estos hallazgos indican que los efectos de la 1,25(OH)2D3 en células humanas de carcinoma de colon dependen de una acción dual de VDR como activador rápido de RhoA-ROCK y p38MAPK-MSK1 y como factor de transcripción, lo que implica la conexión entre acciones no-genómicas y genómicas de la 1,25(OH)2D3. Nuestros resultados ilustran el mecanismo de acción de la vitamina D y racionalizan su uso preventivo y terapéutico contra el cáncer de colon.