Papel de las micrornas en la actividad terapéutica de las células madre mesenquimales humanas

Resumen

El remarcable potencial de las células madre mesenquimales humanas (hMSCs) para el tratamiento de diferentes patologías ha sido demostrado por numerosos estudios. Este potencial terapéutico de las hMSCs se debe a su capacidad reparadora y su habilidad de regular el sistema inmune. Sin embargo, a pesar del amplio conocimiento de las propiedades de las hMSCs, poco se sabe sobre los mecanismos encargados de regularlas. Desde hace relativamente poco tiempo, los microRNAs (miRNAs) han emergido como potentes reguladores de las hMSCs, siendo capaces de controlar la expresión de cientos de genes de manera simultánea. En este trabajo hemos identificado el miR-335 como un protagonista indispensable en la regulación funcional de las hMSCs, siendo capaz de controlar la transición entre el estado inactivo/reposo y el estado activo/reparador de estas células. Numerosas señales encargadas de mediar la activación de las hMSCs son capaces de disminuir los niveles de miR-335, permitiendo con ello la adquisición de su fenotipo reparador. Nuestros resultados también demuestran que la expresión de miR-335 se correlaciona positivamente con el grado de envejecimiento/senescencia en hMSCs, y su expresión exógena promueve la adquisición de un fenotipo senescente en estas células, todo ello asociado a la represión de la activación del factor de transcripción AP-1. La represión de AP-1 disminuye la capacidad de respuesta de las hMSCs ante numerosos estímulos, resultando en la supresión de sus propiedades terapeúticas (proliferación, migración, diferenciación e inmunoregulación), y manteniendo a las células en un estado de inactivación. Además, hemos podido comprobar que esta represión de AP-1 es el principal mecanismo molecular que suprime las capacidades de las hMSCs senescentes, pudiendo ser considerado un mecanismo global de represión funcional en condiciones de senescencia en dichas células. En conclusión, hemos encontrado que miR-335 funciona como supresor de la actividad de las hMSCs, sugiriendo que las aproximaciones capaces de disminuir los niveles de este miRNA podrían ser prometedoras para aumentar la funcionalidad de las hMSCs usadas en clínica. The remarkable potential of human mesenchymal stem cells (hMSCs) for the treatment of different diseases has been demonstrated in numerous studies. The therapeutic potential of hMSCs is due to its reparative capacity and its ability to regulate the immune system. However, despite the extensive knowledge of hMSCs properties, little is known about the mechanisms involved in their regulation. Since relatively recently, microRNAs (miRNAs) have emerged as potent regulators of hMSCs, being able to control the expression of hundreds of genes simultaneously. In this work we have identified miR-335 as an essential player in the functional regulation of hMSCs, being able to control the transition between the inactive/resting state and active/reparative state of these cells. Numerous signals responsible for hMSCs activation are able to decrease the levels of miR-335, allowing the acquisition of its reparative phenotype. Our results also demonstrate that the expression of miR -335 is positively correlated with the degree of aging/senescence in hMSCs, and its exogenous expression promotes the acquisition of a senescent phenotype in these cells, all associated with the suppression of the activation of the AP-1 transcription factor. Repression of AP-1 decreases the responsiveness of hMSCs to numerous stimuli, resulting in the removal of their therapeutic properties (proliferation, migration, differentiation and immune regulation), maintaining the cells in a state of inactivation. Moreover, we have found that AP-1 repression is the major molecular mechanism that suppresses the capabilities of senescent hMSCs, and can be considered as a global mechanism of the functional repression in the senescence condition of these cells. In conclusion, we found that miR-335 works as a suppressor of hMSCs activity, suggesting that approaches capable of reducing the levels of this miRNA might be promising to increase the functionality of the hMSCs used in the clinic.