The effects of p27Kip1 on the in vivo development and in vitro differentiation of mesencephalic dopaminergic neurons

Resumen

El desarrollo de las neuronas dopaminérgicas (ND) es un proceso muy complejo, que combina la expresión de varias moléculas en un contexto muy específico. La importancia de entender este proceso se basa en el interés de reproducir el proceso de diferenciación in vitro, con el fin de buscar posibles terapias para la enfermedad de Parkinson (EP). Sin embargo, la obtención de ND in vitro, equivalentes a las del cerebro en relación a su biología, química y fisiología, es un proceso muy complicado y, por lo tanto, la investigación de cómo esas neuronas se desarrollan en su entorno normal es muy importante. Estamos investigando la función de la proteína p27Kip1 (p27) en la diferenciación de ND. p27 es un inhibidor de ciclinas/ciclinas dependiente de kinasas (CDKs) que pertenece a la familia de proteínas Cip/Kip. La función más conocida de p27 es el papel que juega en el ciclo celular, donde inhibe ciclinas y CDKs de la fase G1, y su regulación está mayormente controlada a través de su degradación. No obstante, se ha visto que p27 tiene funciones importantes fuera de su papel en el ciclo celular, como promover neurogénesis en la corteza cerebral, inhibir el factor de transcripción Sox2 (marcador de precursores neurales) y promover la diferenciación de neuroesferas de ND. En el contexto del mesencéfalo ventral (MV), hemos visto que la deficiencia de p27 tiene un efecto específico en la producción de las ND, disminuyendo de manera significativa la diferenciación de estas neuronas tanto in vivo como in vitro. Estas diferencias van acompañadas con un aumento en el numero de precursores neurales, aumentando la expresión de factores como Sox2 y Ngn2. Sin embargo, a pesar de ver un incremento en el número de precursores, dianas “downstream” de Ngn2, como sería el marcador NeuroD1 (que es necesario para promover la progresión de progenitores hacía ND maduras), está disminuido. Por lo tanto, nuestro trabajo sugiere un papel nuevo de p27 en la regulación del ciclo celular para promover y activar los genes necesarios para neurogénesis. Estos resultados podrían ser importantes para ayudar a mejorar los protocolos actuales de diferenciación de ND, y para futuras terapias de reemplazo celular en la EP