Papel de los péptidos de angiotensina y sus receptores en la respuesta inflamatoria

Résumé

La Angiotensina II (AngII) es el principal péptido del sistema renina angiotensina (SRA). Mediante la activación del receptor AT1 contribuye ala patogenia de enfermedades cardiovasculares y renales. Algunos datos sugieren que el receptor AT2 participa en la respuesta inflamatoria renal. Además, de la AngII, existen otros péptidos del SRA biológicamente activos, como Ang1-7 y AngIV, que actúan mediante su unión a receptores específicos (Mas e IRAP/AT4). El primer objetivo de esta tesis fue evaluar el tipo de receptor de AngII implicado en la respuesta inflamatoria renal. Para ello hemos investigado la ruta NF-B y los genes asociados, utilizando modelos experimentales de daño renal, estrategias terapéuticas y ratones modificados genéticamente. Nuestros resultados demuestran que para inhibir la respuesta inflamatoria renal es necesario el bloqueo de ambos receptores AT1 y AT2. En distintos modelos experimentales y en pacientes con nefropatía diabética, la expresión del receptor AT2 aumenta durante el daño renal, demostrando el importante papel de este receptor en la patología del riñón. Nuestro siguiente objetivo ha sido determinan el papel del eje Ang(1-7)/Mas/ECA2 en el daño renal. En situaciones patológicas existe un aumento de la ECA2 renal. Utilizando ratones deficientes en el gen de receptor Mas (Mas-/-) hemos observado que se previene el daño renal causado por obstrucción unilateral de uréter. La Ang(1-7), vía receptor Mas, causa la presencia de células inflamatorias en el riñón, por un mecanismo mediado por la activación de NF-B e inducción de genes proinflamatorios (in vivo e in vitro). Finalmente evaluamos si AngIV presenta propiedades proinflamatorias. En células en cultivo (renales y vasculares), AngIV vía receptor AT4/IRAP activa la ruta NF-B aumenta factores proinflamatorios. En conjunto, estos resultados demuestran que los péptidos de Ang (AngII, Ang1-7 y AngIV), actuando cada uno mediante su unión a receptores espec