Participación de los receptores Fc de inmunoglobulinas y de la vía JAK/STAT en la patogenia de la nefropatía diabética

Resumen

Varios estudios han descrito la importancia de los Fc¿R en las respuestas inmunoinflamatorias en diversas patologías, pero poco se conoce de su implicación en la nefropatía diabética. En la primera parte de este estudio hemos analizado comparativamente la evolución de la diabetes experimental tipo 1 en ratones deficientes en el gen apoE (apoE-/-, con perfil lipídico alterado en plasma) y ratones doblemente deficientes (DKO) en apoE y en la cadena ¿, la subunidad implicada en la transducción de la señal de los Fc¿R activadores. En comparación con los ratones apoE-/-, los ratones DKO mostraron mejor función renal y una disminución significativa del infiltrado leucocitario, la hiperplasia y fibrosis renal, así como en la expresión de genes relacionados con estos procesos. En los estudios in vitro, la expresión de genes proinflamatorios y profibróticos en respuesta a los inmunocomplejos fue menor en las células mesangiales procedentes de ratones DKO en comparación con las de ratones apoE-/-. Estos datos demuestran que la deficiencia funcional en los Fc¿R activadores protege en parte del desarrollo de daño renal por diabetes asociada a hipercolesterolemia. Nuestro trabajo ayuda a comprender los mecanismos inmunes asociados a la nefropatía diabética y sugieren que la inmunomodulación basada en el bloqueo de los Fc¿R podría ser un potencial abordaje en esta patología. La activación de la vía JAK/STAT es un importante mecanismo por el que la hiperglucemia contribuye al daño renal, por lo que su modulación podría prevenir las complicaciones renales de la diabetes. En la segunda parte de esta tesis hemos analizado la implicación de las proteínas SOCS, reguladores negativos intracelulares de la vía JAK/STAT, en la nefropatía diabética experimental y humana. En riñones de pacientes y animales diabéticos observamos un aumento de la expresión de SOCS1 y SOCS3 en los compartimentos glomerular y tubulointersticial. En los estudios in vitro en células mesangiales y tubuloepiteliales, las altas concentraciones de glucosa activaron el eje JAK/STAT/SOCS. La sobre-expresión de SOCS previno la activación de JAK/STAT inducida por hiperglucemia, así como la expresión de genes dependientes de esta vía (quimioquinas, factores de crecimiento y proteínas de matriz) y la proliferación celular. Además, la terapia génica con adenovirus recombinantes de SOCS1 y SOCS3 en ratas diabéticas mejoró la función renal y redujo la expansión mesangial, la fibrosis y el infiltrado inflamatorio. El tratamiento también previno la activación de STAT1 y STAT3 y la expresión de proteínas proinflamatorias y profibróticas en el riñón diabético. En resumen, estos resultados muestran evidencias de una relación entre el eje JAK/STAT/SOCS y las respuestas celulares inducidas por hiperglucemia en el riñón. La supresión de la vía JAK/STAT por los inhibidores endógenos SOCS podría representar un novedoso abordaje terapéutico en la nefropatía diabética.