Angiotensina II y Gremlin activan la vía Smad durante la transición epitelio-mesenquinal, un mecanismo básico de progresión de daño renal

  1. Carvajal González, Gisselle
Dirigida por:
  1. Marta Ruiz Ortega Director/a

Universidad de defensa: Universidad Autónoma de Madrid

Fecha de defensa: 21 de junio de 2010

Tribunal:
  1. Sergio Mezzano Presidente/a
  2. Marta Saura Redondo Secretario/a
  3. Concepción Peiró Vallejo Vocal
  4. Vanesa Esteban Vázquez Vocal
  5. Adrián Mario Ramos Cortassa Vocal
  6. Manuel Praga Vocal
  7. Rafael Selgas Gutiérrez Vocal

Tipo: Tesis

Resumen

La transición epitelio-mesenquimal (TEM) es un proceso que contribuye de forma importante a la fibrosis renal. Entre los factores implicados en la progresión del daño renal, destaca Angiotensina II (AngII) como un elemento clave en la fibrosis. De hecho, los fármacos que bloquean AngII son una de las mejores estrategias terapéuticas actuales en patología renal. El objetivo de esta tesis ha sido investigar los mecanismos moleculares y mediadores implicados en la TEM. Para ello se han realizado estudios in vitro, in vivo y en biopsias de pacientes, utilizando técnicas de biología molecular y bioquímica. Los resultados demuestran que AngII induce TEM en el riñón a través de la activación directa, independiente de TGF-ß, de la vía Smad. La regulación de este proceso es compleja e implica la activación de otros sistemas de señalización intracelular (como MAPK y RhoA/ROCK), y la síntesis endógena de mediadores profibróticos, como TGF-ß y CTGF. En conjunto, estos datos sugieren que el bloqueo de la activación de Smad o de la síntesis endógena de CTGF son dos potenciales dianas terapéuticas en fibrosis renal. Además, explican los efectos órgano-protectores del bloqueo de AngII. El estudio de biopsias de pacientes con diversas glomerulopatías progresivas mostró sobre-expresión de Gremlin en áreas de fibrosis túbulo-intersticial, co-localizado con TGF-ß, Smad activado y marcadores de TEM. Factores claves en el daño renal, como AngII y TGF-ß, regulan la expresión renal de Gremlin. En estudios in vitro, Gremlin induce cambios típicos de TEM, a través de la activación de la ruta TGF- ß/Smad. Estos datos sugieren que Gremlin puede ser considerado como un nuevo mediador profibrótico, y amplían los conocimientos sobre los procesos moleculares implicados en la fibrosis renal y sugieren nuevas dianas terapéuticas para las enfermedades renales crónicas.