Contributions of lymphatic vessels to the regulation of skin stem cells in physiology and cancer

Resumen

One of the most fundamental questions in the Stem Cell (SC) field is to understand how the intercellular interactions within the SC niche regulate the SCs regenerative potential in homeostasis and cancer. Interestingly, the most common cancers in the world, Squamous and Basal Cell Carcinomas, originate from the dysregulation of Hair Follicle SCs (HF-SCs). However, the study of their regulation by niche elements is just starting to emerge. In this thesis project, we identified a new component of the skin SC niche, the lymphatic vessels (LV). Our data have uncovered a close association of LV with HF-SCs. Analysis of different time points of the hair cycle showed that LVs interconnect neighboring HF across the skin and that LV dynamically remodel during the HF cycle, including transcriptional changes, suggesting that LVs may have a potential role in the regulation of HF-SCs. Remarkably, when we deplete LV in mouse skin, the HFs are not able to enter in anagen. These findings show an unprecedented role for LV, opening a completely novel aspect for lymphatic function. These results may have potential implications in regenerative events, wound healing, ageing and, when gone awry, in the development of different pathologies including cancer. This thesis also addresses the contribution of LV to the cancer stem cell (CSC) niche in squamous cell carcinoma (SCC). The existence of a blood vascular niche was revealed in mouse papillomas, however, the role of LV in supporting the stemness of SCC is not known. Our data show that LV distribute in the proximities of CSC in SCC. Our in vitro results suggest that LV contribute to the maintenance of CSC features, and stimulate their proliferative and migratory behavior. These results may have potential implications for the treatment of skin cancers in the future. -------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Una de las preguntas más fundamentales en el campo de las células madre es entender como las interacciones intercelulares dentro del nicho de células madre regulan el potencial regenerativo de estas en homeostasis y cáncer. De manera interesante, los cánceres más comunes en el mundo, el carcinoma de células escamosas y el carcinoma de células basales, se originan por la desregulación de las células madre del folículo piloso. Sin embargo, el estudio de su regulación por los elementos del nicho solo está empezando a emerger. En este proyecto de tesis, identificamos un nuevo componente del nicho de células madre de la piel, los vasos linfáticos. Nuestros datos han puesto de manifiesto una asociación cercana de los vasos linfáticos con las células madre del folículo piloso. Análisis de diferentes puntos del ciclo del pelo muestran que los vasos linfáticos interconectan folículos vecinos a lo largo de toda la piel y que se remodelan, incluyendo cambios transcripcionales, sugiriendo que los vasos linfáticos podrían tener un papel en la regulación de las células madre. Notablemente, cuando delecionamos los vasos linfáticos en la piel del ratón, los folículos pilosos no pueden entrar en anagen. Estos hallazgos muestran un papel sin precedentes para las células endoteliales linfáticas, abriendo completamente un nuevo aspecto para la función linfática. Esta función podría tener implicaciones potenciales en eventos regenerativos, cicatrización de heridas, envejecimiento y, cuando falla, en el desarrollo de diferentes patologías incluyendo cáncer. Esta tesis también aborda la contribución de los vasos linfáticos al nicho de células madre tumorales en el carcinoma de células escamosas. La existencia de un nicho vascular sanguíneo fue revelada en papilomas de ratón, sin embargo, el papel de los vasos linfáticos en mantener las características de células madre de los carcinomas de células escamosas es desconocido aún. Nuestros datos muestran que los vasos linfáticos se distribuyen en las proximidades de las células madre tumorales en el carcinoma de células escamosas. Nuestros experimentos in vitro sugieren que los vasos linfáticos contribuyen al mantenimiento de las características de las células madre, y que estimulan su comportamiento proliferativo y migratorio. Estos resultados podrían tener implicaciones potenciales para el tratamiento de los cánceres de piel en el futuro.