La enfermedad de Kawasaki en población españolaCaracterísticas en los grupos de menor edad, factores de riesgo de mal pronóstico y comparativa con el síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico asociado al COVID-19

Resumen

Introducción La enfermedad de Kawasaki (EK) es una vasculitis que afecta los vasos de pequeño y mediano calibre siendo la principal causa de cardiopatía adquirida en la infancia en países industrializados, por alteraciones de las arterias coronarias (AAC), principalmente aneurismas coronarios (AC). A pesar de que el riesgo de AC se ve disminuido con la administración de inmunoglobulina intravenosa (IVIG) en los primeros días de enfermedad, existe el riesgo de respuesta inadecuada a este tratamiento, o de desarrollo de AC a pesar de respuesta adecuada a la IVIG. Se ha descrito que las poblaciones de menor edad tienen mayor riesgo de alguno de estos eventos, y existen scores para predecir riesgo de estos eventos desarrollados en países asiáticos, donde la incidencia de EK es mayor. En aquellos pacientes identificados de mayor riesgo, se plantea un tratamiento inmunomodulador más agresivo desde el inicio, con el objetivo de minimizar las consecuencias, pero se ha visto que los scores desarrollados en población asiática, tienen menos validez en poblaciones occidentales. A pesar de que la EK tiene una causa desconocida, se postula la posibilidad de que exista un agente que actúe como desencadenante de una reacción inflamatoria exagerada. En el contexto de la pandemia por la nueva cepa de coronavirus SARS-CoV-2, se describieron niños con un cuadro clínico similar a la EK y síndrome de shock tóxico, en pacientes que habían presentado COVID-19 semanas antes. Este nuevo cuadro clínico de inflamación multisistémica, remeda a la EK en muchos aspectos, cumpliendo algunos pacientes criterios de las 2 enfermedades, arrojando el interrogante de si se trata de cuadros de una nueva entidad realmente o de EK. Objetivos Los objetivos de este trabajo buscan: estudiar las características de los niños de menor edad con EK en la población española, y detectar los factores de riesgo de mala evolución para desarrollar scores de riesgo útiles para la población española y posible aplicabilidad en otras poblaciones occidentales. Asimismo, se pretende estudiar la posible influencia del COVID-19 en los niños que presentan EK, y compararlo con la nueva entidad de síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico. Métodos El grupo de estudio KAWA-RACE, formado por 84 hospitales de España, recogió datos de pacientes menores de 16 años con diagnóstico de EK: de forma retrospectiva del periodo 2011-2016 y de forma prospectiva desde el año 2018 en adelante. La identificación de factores de riesgo que fueran relevantes para los eventos seleccionados (respuesta inadecuada a IVIG o desarrollo de aneurismas coronarios), se realizó mediante un modelo de regresión penalizada contraída (Ridge). Una vez identificados, se desarrolló un score para cada uno de los eventos, a partir de los datos recogidos retrospectivamente, y se realizó una validación externa de cada score con la población recogida prospectivamente de KAWA-RACE (98 pacientes). El estudio de los casos de EK y la influencia del COVID-19, se realizó mediante el análisis de los casos de EK registrados en marzo-mayo de los años 2018 y 2019, y los del año 2020 distinguiendo los sujetos que habían presentado COVID-19 de los que no. De esta forma, se agruparon los pacientes en cada uno de los tres grupos (pre-COVID-19, COVID-19 negativos y COVID-19 positivos), y se compararon entre sí. Resultados En la cohorte retrospectiva de KAWA-RACE, 621 sujetos, el 1.13% tenían una edad menor o igual a 3 meses. La mayoría de ellos (5/7, 71.4%) presentaron una forma incompleta de EK y el 57.1% presentaron AAC (3 pacientes con AC), aunque todos se resolvieron durante el seguimiento. El 7% de los 621 sujetos de KAWA-RACE, tenían una edad menor de 6 meses al diagnóstico. En comparación con los de mayor edad, hubo una mayor presentación en forma de EK incompleta, menor presencia de adenopatía cervical, mayor anemia para la edad y mayor porcentaje de ingreso en unidad de cuidados intensivos (UCIP). No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a afectación cardiaca o en la evolución, y las infecciones se observaron de manera semejante en los 2 grupos. El estudio de los factores de riesgo de mala evolución permitió identificar aquellas variables cadidatas para el desarrollo de scores. Se desarrollaron 2 scores predictores, de desarrollo de AC (sensibilidad 22% y especificidad 75%, validación externa) y de respuesta inadecuada a IVIG (sensibilidad 78% y especificidad 50%, validación externa). El estudio de EK en aquellos pacientes con y sin COVID-19, permitió diferenciar 2 perfiles diferentes de pacientes: los pacientes diagnosticados de EK sin COVID-19 presentaban características similares a la EK clásica (diagnósticas, analíticas, y de evolución), y aquellos con pacientes con EK y COVID-19 tenían unas características que difieren del cuadro clásico de EK y se asemejan más al nuevo síndrome inflamatorio multisistémico pediátrico relacionado con COVID-19 (mayor edad, mayor disfunción miocárdica, menos afectación coronaria). SUMMARY Introduction Kawasaki disease (KD) is a vasculitis of small and medium size vessels, being the main responsible of acquired heart disease in childhood in industrialized countries, due to coronary arteries alterations (CAA), mainly coronary aneurisms (CA). Despite the risk of CA is decreased by timely administration of intravenous immunoglobulin (IVIG), there is a risk of unresponsiveness to IVIG, or the development of CA despite appropriate response to IVIG. Younger populations are described to be at higher risk of these outcomes, and there are scores of risk to predict them, but developed in Asian countries where incidence of KD is higher. In those patients identified to be at higher risk, more aggresive immunomodulation is established since the beggining in order to minimize consequences, but it is well described that these scores developed in Asian populations are not applicable in Western populations. Although the cause of KD remains unknown, it is suggested the possibility of an agent that triggers an exaggerated inflammatory reaction. In the context of the pandemic due to the new coronavirus SARS-CoV-2, a new clinical syndrome was described in children, similar to KD and toxic shock syndrome, in patients with COVID-19 some weeks earlier. This new multisystemic inflammation, was similar to KD in many characteristics, fulfilling some patients criteria for both entities, and creating the debate whether this was actually a new clinical entity or KD. Aims The aims of this work include: to study the characteristics of younger children with KD in the Spanish population, to detect risk factors of poor outcomes and develop scores of risk applicable to Spanish population and potentially to other Western populations. Moreover, it is an objective to study potential influence of COVID-19 in children with KD, and to compare with the new multisystemic inflammatory paediatric syndrome. Methods KAWA-RACE study group, composed by 84 Spanish hospitals, collected retrospective data of patients younger than 16 years of age from 2011 to 2016, and prospectively from 2018 onward. Identification of relevant risk factors for selected poor outcomes (development of CA or unadequate response to IVIG) was performed with a penalized regression model. Once variables were identified, a score was developped for each of the outcomes, and an external validation was performed for each score with data collected prospectively from KAWA-RACE network (98 patients). The study of KD cases and the influence of COVID-19 was performed through the analysis of KD cases recorded in March-May 2018 and 2019, and those from 2020 but separating those with or without COVID-19. Therefore, patients were assigned to one of these three groups for comparison: pre-COVID-19, COVID-19 negative, and COVID-19 positive. Results In the retrospective cohort of KAWA-RACE, 621 patients, 1.13% were 3 months-old or younger. Most of them (5/7, 71.4%) presented as incomplete KD (iKD) and 57% (4/7) presented with CAA (3 patients CA), although all were resolved during follow-up. Seven percent of 621 subjects from KAWA-RACE network were younger than 6 months of age at diagnosis. In comparison with older patients, younger than 6 months-old presented more frequently as iKD, without lymphadenopathy, anemia for age and higher rates of admission to Paediatric Intensive Case Unit (PICU). There were no statistically significant differences related to cardiac involvement or during evolution, and infections were similar in both groups. The study of risk factors for poor outcomes identified potential variables for the development of the scores. Two scores for prediction were developed: development of CA (sensitivity 22% and specificity 75%, external validation) and unresponsiveness to IVIG (sensitivity 78% and specificity 50%, external validation). Study of KD patients with and without COVID-19 led to differentiate 2 profiles: patients diagnosed with EK without COVID-19 had similar characteristics to classic KD, and those with KD with COVID-19, had different characteristics compared to classic KD and similar to new multisystemic inflammatory paediatric syndrome related to COVID-19 (older age, more myocardial disfunction, less coronary involvement).