Identificación de nuevos biomarcadores de aneurisma aórtico abdominal y de aterosclerosis subclínica mediante herramientas proteómicas de última generación

Resumen

La enfermedad cardiovascular (ECV) es una de las principales causas de mortalidad. Las complicaciones clínicas están asociadas a la rotura de la pared arterial, en el caso de la aterosclerosis por la capa íntima y en el aneurisma aórtico abdominal (AAA) por la capa adventicial. Ambas patologías cursan de manera asintomática y los mecanismos que subyacen a su presencia y desarrollo no se comprenden completamente. Además, las terapias actuales basadas en el control de los factores de riesgo tienen un valor limitado, ya que sujetos sin factores de riesgo también son capaces de sufrir eventos CV. Por ello, esta tesis tiene como objetivo profundizar en los mecanismos fisiopatológicos que subyacen al desarrollo de estas patologías, así como la identificación de nuevos biomarcadores diagnósticos, pronósticos y/o terapéuticos mediante el uso de diferentes técnicas proteómicas de última generación. Los niveles bajos de colesterol asociado a la lipoproteína de alta densidad (HDLc) se asocian tanto a la presencia como a la evolución de las ECV. Sin embargo, la modulación farmacológica de los niveles de HDLc no han sido eficaces en la prevención de ECV. Se ha postulado que las proteínas constituyentes o asociadas de estas partículas son las que confieren sus funciones vasculoprotectoras y en ese sentido, alteraciones en las proteínas de esta partícula podrían afectar a su funcionalidad. En este sentido, hemos podido identificar cómo las HDL de pacientes aneurismáticos se caracterizan por un aumento de proteínas relacionadas con el equilibrio redox, así como por un aumento de modificaciones postraduccionales (PTMs), principalmente oxidativas, sobre el principal componente proteico de estas partículas, la apolipoproteína A1 (APOA1). Por otro lado, también hemos observado cómo el eflujo de colesterol, la principal función cardioprotectora de estas partículas se encuentra disminuida en estos pacientes. En conclusión, nuestros datos indican que las HDL son disfuncionales en pacientes con AAA, y esto puede ser debido a la alteración en las proteínas que transporta y/o a modificaciones oxidativas presentes en sus componentes proteicos. Asimismo, los análisis proteómicos de HDLs han dado lugar a la identificación de nuevos biomarcadores de AAA. Los estudios sobre la patogenesis de la aterosclerosis se ha centrado principalmente en los estadíos finales de esta patología; sin embargo, su desarrollo comienza en etapas tempranas de la vida. Por ello, en este trabajo hemos querido analizar a nivel tisular la composición de la capa media e íntima en estadios iniciales, para la búsqueda de los procesos que pueden estar involucrados en el desarrollo de la aterogénesis. Hemos podido determinar cómo estas etapas iniciales se caracterizan por un depósito de proteínas mayoritarias del plasma, en el que el sistema del complemento juega un papel destacado y en particular los componentes de la vía lítica que cursan con la activación del complejo de ataque a la membrana (CAM) asociada a una disminución de sus reguladores negativos. Además, uno de sus componentes principales, el complemento C5 ha sido identificado como un nuevo biomarcador de la carga aterosclerótica en pacientes con aterosclerosis subclínica. En definitiva, este trabajo ha sido capaz de presentar una amplia caracterización de la composición proteica de las placas ateroscleróticas incipientes y de los mecanismos patológicos involucrados en el desarrollo de esta patología.