Estudio de la interacción del eje PSGL-1/selectina P en la regulación de la muerte celular de los neutrófilos y monocitos en los pacientes con lupus eritematoso sistémico

Resumen

En esta tesis doctoral hemos estudiado, en pacientes con LES, la expresión de PSGL-1 en distintas poblaciones del sistema inmune, y hemos encontrado que los neutrófilos y monocitos de los pacientes con LES activo (aLES) tienen disminuida la expresión de PSGL-1. Los niveles bajos de PSGL-1 en los neutrófilos y monocitos de los pacientes con lupus se asocian con la presencia de anticuerpos anti-DNA de doble cadena, anticoagulante lúpico positivo y enfermedad pulmonar. Además, los niveles reducidos de PSGL-1 en neutrófilos también se asocian con la presencia del fenómeno de Raynaud en estos pacientes, mientras que en monocitos se asocian con la presencia de anemia. Los neutrófilos de pacientes con lupus inactivo (iLES) poseen mayor susceptibilidad de sufrir apoptosis tardía, y los de aLES de formar redes extracelulares de DNA (NETs) espontáneas con mayor cantidad de DNA que los de controles sanos. Los monocitos de los pacientes con LES tienen mayor susceptibilidad de sufrir apoptosis temprana y de formar redes extracelulares de DNA (METs). Además, encontramos que PSGL-1 está a lo largo del DNA en las NETs y METs. Asimismo, en condiciones basales de experimentación, los neutrófilos y monocitos de los pacientes con LES tienen menor porcentaje de células con moléculas activadas de Syk. En los neutrófilos de controles sanos la interacción de PSGL-1 con la selectina P, induce la activación de Syk, aumenta el porcentaje de neutrófilos con apoptosis temprana y de neutrófilos generando NETs, pero reduce la cantidad de DNA liberado en las NETs. Esta interacción, en los monocitos de controles sanos, disminuye el porcentaje de monocitos con apoptosis tardía, de monocitos senescentes, y la cantidad de DNA liberado en las METs. En los neutrófilos y monocitos de pacientes con iLES, la interacción con selectina P también reduce el DNA liberado en las NETs y METs, pero no en el caso de los monocitos y neutrófilos de aSLE. Respecto a la apoptosis, la interacción de los neutrófilos de los pacientes con selectina P aumenta el porcentaje de apoptosis temprana, pero no reduce la apoptosis tardía en los monocitos. Además, la interacción PSGL-1/selectina P no reduce la susceptibilidad de sufrir senescencia en los monocitos de pacientes con LES. Nuestros datos sugieren que, a través de la activación de Syk, la interacción PSGL-1/selectina P controla distintos tipos de muerte celular de neutrófilos y monocitos en los controles sanos. Los neutrófilos y monocitos de los pacientes con iLES tienen alterada la activación de Syk tras la interacción con selectina P, mientras que Syk no se activa en los de pacientes con aLES, por lo que estos procesos de muerte celular están descontrolados y podrían contribuir a la patogénesis de esta enfermedad